S82806 |
Savolitinib |
源葉(MedMol) | 99% |
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- 產(chǎn)品描述: Savolitinib (Volitinib, AZD6094, HMPL-504)是新型的、有效的、選擇性的MET抑制劑,在對多種病例跡象中進行臨床研發(fā),如乳頭狀腎細胞癌。其對c-Met和p-Met的IC50分別為5 nM和3 nM。相對于所檢測的274種激酶,Savolitinib對c-Met具有精確的選擇性
- 靶點: p-Met(Cell-free assay):3 nM; c-Met(Cell-free assay):5 nM;c-Met/HGFR
- 體外研究:
Volitinib具有精確的激酶選擇性和效力。在胃癌細胞株面板中,Volitinib具有高選擇性,在cMET調(diào)節(jié)異常的細胞系中有效地抑制細胞生長(EC50的范圍為0.6 nM/L-12.5 nM/L)。Volitinib具有良好的細胞膜通透性,在Caco-2細胞單層中沒有外排轉(zhuǎn)運。在人類肝臟微粒體中,Volitinib沒有顯著地可逆性或基于機理的CYP抑制作用。在人類肝臟細胞中,也不誘導CYP1A2和CYP3A4
- 體內(nèi)研究:
在小鼠藥代動力學研究實驗中(ICR小鼠),Volitinib的清除率是4.28 L/(h·kg),半衰期為1.7小時。盡管其口服生物利用度僅為中等水平(F=27.2%),但其總的血漿暴露量高。在皮下注射U87MG的異種移植瘤模型中,Volitinib具有劑量依賴性的腫瘤生長抑制作用。其處理將導致c-MET信號的藥效學的調(diào)整,在3/3 cMET-dysregulated GC PDX模型中形成有效的腫瘤瘀。Volitinib具有中等的血漿蛋白結(jié)合率,在大鼠、狗和人類中為60%~60%,在小鼠中為40%,在猴子中為80%;在大鼠中,volitinib在不同的組織器官中廣泛分布,在肝臟、腎臟中具有高暴露量,而在腦、脊髓和睪丸中的暴露量低于血漿暴露量。在小鼠、大鼠、狗的藥代動力學研究中,Volitinib具有快速的口服吸收率(Tmax<2.5 h)和高暴露量,口服生物利用度分別為27.2%, 42.6%, 86.3%,體內(nèi)清除率(CL)分別為11.0, 11.8和3.5 mL/min/kg,在穩(wěn)定狀態(tài)下的分布體積(Vss)分別為0.4, 1.4和1.4 L/kg。在大鼠中,劑量為1-25 mg/kg的Volitinib具有線性藥代動力學特征,而在狗中,濃度為2-10 mg/kg的Volitinib具有先行藥代動力學。食物的攝取對其在狗中的藥代動力學幾乎沒有影響。而在猴子中,volitinib具有高的提取率(CL=17.2 mL/min/kg)。在猴子中,volitinib的低口服生物利用度可能是過度的首關(guān)提取所造成。總的來說,volitinib具有良好的臨床前PK/ADME屬性
- 細胞實驗: Cell lines: NCI-H441細胞 Concentrations: -- Incubation Time: 1 h Method: 將NCI-H441細胞以15,000 cells/孔的密度鋪于96孔板,予以含10%FBS的RPMI-1640培養(yǎng)基進行培養(yǎng)。培養(yǎng)過夜后,用逐級稀釋的待檢測化合物對細胞進行處理,37℃處理1小時。然后將培養(yǎng)基移除,加入100 μL/孔的lysis buffer對細胞進行裂解。將含有cell lysate的孔板置于-80℃過夜。第二天,將孔板置于冰上融解,輕輕混勻。將25 μL/孔的融解產(chǎn)物加入到包被有anti-p-Met抗體的試驗板,檢測p-c-Met信號。在450 nm和570 nm處檢測p-c-Met水平
- 動物實驗: Animal Models: Female athymic mice Dosages: 1.0, 2.5 and 10.0 mg/kg (oral); 2.5 mg/kg (i.v.) Administration: oral administration/i.v.
- 參考文獻:
1. Jia H, et al. Discovery of (S)-1-(1-(Imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)ethyl)-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazine (volitinib) as a highly potent and selective mesenchymal-epithelial transition factor (c-Met) inhibitor in clinical development for treatment of cancer. J Med Chem. 2014, 57(18):7577-89. 2. Gavine PR, et al. Volitinib, a potent and highly selective c-Met inhibitor, effectively blocks c-Met signaling and growth in c-MET amplified gastric cancer patient-derived tumor xenograft models. Mol Oncol. 2015, 9(1):323-33. 3. Yi Gu, et al. Abstract 3371: Preclinical disposition and pharmacokinetics of volitinib, a novel selective cMet inhibitor .. AACR; Cancer Res 2013;73(8 Suppl):Abstract nr 3371.
- 溶解性: Soluble in DMSO
- 保存條件: -20℃
- 配置溶液濃度參考:
1mg 5mg 10mg 1 mM 2.896 ml 14.478 ml 28.955 ml 5 mM 0.579 ml 2.896 ml 5.791 ml 10 mM 0.29 ml 1.448 ml 2.896 ml 50 mM 0.058 ml 0.29 ml 0.579 ml
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輸入產(chǎn)品批號:
本計算器可幫助您計算出特定溶液中溶質(zhì)的質(zhì)量、溶液濃度和體積之間的關(guān)系,公式為:
質(zhì)量 (mg) = 濃度 (mM) x 體積 (mL) x 分子摩爾量 (g/mol)